La resistenza agli antibiotici è da anni una delle sfide più critiche per la medicina moderna. L’uso non corretto degli antibiotici ha favorito lo sviluppo di batteri capaci di elaborare delle meccanismi di resistenza per difendersi meglio, che consentono loro di neutralizzare i farmaci prima che questi possano agire. Il risultato è che molte terapie, un tempo efficaci, oggi funzionano meno o non funzionano affatto. La resistenza antimicrobica è considerata una delle principali minacce per la salute globale: tra il 2018 e il 2023 si è osservato un aumento della resistenza del 40% nei confronti degli antibiotici monitorati, con una crescita annua che oscilla tra il 5% e il 15% in base ai dati provenienti da oltre 100 Paesi e 23 milioni di infezioni confermate. Secondo l’OMS, nel 2019 le infezioni da batteri resistenti hanno causato direttamente la morte di 1,27 milioni di persone a livello mondiale. L’Italia, secondo la sorveglianza europea, è tra i Paesi più afflitti da tale problema. Addirittura, si stima che nel 2050 le infezioni da batteri resistenti possano rappresentare la principale causa di mortalità a livello globale, superiore anche ai tumori e alle malattie cardivascolari.
Molti degli antibiotici utilizzati oggi sono chiamati beta-lattamici perché devono la loro efficacia alla presenza dell’anello β-lattamico. Tuttavia, una delle principali strategie di difesa dei batteri consiste proprio nella capacità di produrre enzimi capaci di distruggere proprio questa struttura e sono denominati beta-lattamasi. Tra le molte tipologie di queste, quelle definite a spettro esteso (ovvero le ESBL) sono particolarmente diffuse nelle specie di batteri che appartengono alla famiglia delle Enterobacterales, e sono spesso responsabili di infezioni difficili da trattare. Nel 2023 l’OMS ha stimato che circa il 45,5% delle infezioni causate da un batterio sentinella del gruppo Enterobacterales fosse dovuta a ceppi resistenti agli antibiotici, un indicatore chiaro della diffusione dei meccanismi ESBL in molte aree del mondo.
In questo contesto, la sfida non è soltanto sviluppare nuovi antibiotici, ma anche utilizzare al meglio quelli già disponibili.
Una delle strategie già in uso da molti anni è quella di associare un antibiotico beta-lattamico con un inibitore di β-lattamasi, che ha il compito di proteggere l’antibiotico beta-lattamico dall’inattivazione causata dalle difese batteriche. Un esempio recente è quello relativo alla combinazione ceftolozane-tazobactam: il ceftolozane è l’antibiotico β-lattamico, mentre il tazobactam è il farmaco che lo difende bloccando le β-lattamasi. Questa combinazione è precostituita, nel senso che le fiale utilizzate nella pratica clinica contengono una quantità di ceftolozane che è doppia rispetto a quella di tazobactam (rapporto fisso 2:1). Per anni si è dato quasi per scontato che durante l’utilizzo nella pratica clinica di combinazioni analoghe a questa il rapporto tra le due componenti (2:1 in questo caso) si mantenesse fisso anche nel paziente e quindi l’inibitore delle beta lattamasi mantenesse sempre livelli efficaci per tutto il tempo necessario. In realtà, recentemente si è evidenziato che quando si somministrano ad un paziente combinazioni fisse di beta-lattamico/inibitore delle beta-lattamasi, il rapporto tra le due componenti può modificarsi anche molto perché l’organismo può eliminarle a velocità diversa. Conseguentemente, il rapporto 2:1 può dilatarsi a 3:1, 4:1 o anche più riducendo pertanto la capacità dell’iniditore delle beta-lattamasi (tazobactam) di proteggere adeguatamente l’antibiotico beta-lattamico (ceftolozane).
Da queste considerazioni nasce lo studio condotto dal team dell’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola, con un duplice obiettivo: valutare se ceftolozane raggiungesse concentrazioni efficaci nel sangue dei paziente e verificare al contempo se il tazobactam fosse presente in concentrazioni sufficienti a bloccare adeguatamente gli enzimi ESBL e quindi prevenire lo sviluppo di resistenze.
Una nuova posologia per contrastare la resistenza agli antibiotici
Nello studio è stata condotta un’analisi retrospettiva dei dati relativi a 139 pazienti trattati con la combinazione ceftolozane-tazobactam. Si sono misurate nel tempo le concentrazioni plasmatiche delle due componenti che sono state confrontate con la, le concentrazione minime (MIC) necessarie a bloccare la proliferazione dei batteri. Lo studio ha dapprima dimostrato che poiché il tazobactam viene eliminato dall’organismo più rapidamente e in modo più variabile rispetto a quanto avviene per ceftolozane, spesso i suoi livelli scendono al di sotto della soglia ritenuta protettiva.
I risultati indicano che mentre ceftolozane raggiunge nella maggior parte dei casi i target terapeutici, tazobactam in circa il 40% dei casi scende troppo, nonostante fossero stati adottati accorgimenti utili a prolungarne la permanenza nel sangue mediante una somministrazione in infusioni continua.
Pertanto, ci si è chiesti come poter modificare le scelte delle dosi al fine di migliorare la situazione e rendere più efficace il trattamento. A tal fine, i ricercatori hanno applicato dei modelli di simulazione basati su di une metodologia predittiva denominata “farmacocinetica di popolazione” che consente di prevedere che cosa potrebbe accadere in una popolazione molto ampia somministrando dosi diverse. Le simulazioni hanno dimostrato che gli attuali schemi posologici, basati su un rapporto fisso tra i due farmaci e su modalità di somministrazione in infusione intermittente, non riescono sempre a garantire una copertura ottimale. La probabilità di colpire efficacemente tutti i batteri potrebbe aumentare soprattutto aumentando la protezione offerta dell’inibitore mediante un incremento della quantità presente nell’organismo. In una combinazione antibiotico-inibitore, le due componenti devono procedere insieme: se l’inibitore si esaurisce, l’antibiotico resta esposto e il rischio di fallimento terapeutico o di sviluppo di resistenza aumenta.
Lo studio propone quindi di ricorrere all’utilizzo di dosi alternative mediante le quali sarebbe possibile migliorare l’efficacia della combinazione ceftolozane/tazobactam in questo contesto. Inoltre, evidenza che ricorrere ad una terapia antibiotica personalizzata, ritagliata su misura per ogni singolo paziente, modalità che viene sempre perseguita all’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola, possa rappresentare la migliore soluzione possibile per preservare l’efficacia degli antibiotici e minimizzare lo sviluppo di resistenze.
Il Prof. Federico Pea, direttore della Struttura Semplice Dipartimentale Farmacologia Clinica dell’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola, sintetizza il concetto con una metafora: “Tazobactam è il cavallo che apre la strada e ceftolozane è il carro che porta il carico; se il cavallo si ferma, il carro non avanza. Quando l’inibitore non tiene il passo, l’antibiotico rimane esposto ed è in quel momento che il batterio trova spazio per sviluppare resistenza”.
La cinetica di popolazione utilizzata nello studio, che permette di estendere i risultati tramite modelli matematici a gruppi più ampi di pazienti, è una metodologia rigorosa che viene sempre più applicata in ambito terapeutico. Uno degli auspici e degli obiettivi futuri della Farmacologia Clinica dell’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola è quello di poter estendere l’applicazione di questi modelli predittivi anche a terapie di ambito oncologico, in modo tale da poter migliorare il rapporto rischio-beneficio di terapie che oggi vengono solitamente utilizzate a dosi standard.
Lo studio, che rientra nelle rubrica “i Martedì della Ricerca”, è stato pubblicato sulla rivista internazionale Antimicrobial Agents and Chemotherapy ed è frutto dello sforzo collettivo di tutto il team di ricerca guidato dal Prof. Federico Pea, responsabile della Struttura Semplice Dipartimentale Farmacologia Clinica presso l’IRRCS Policlinico di Sant’Orsola, in collaborazione con l’UO Malattie Infettive diretta dal Prof. Pierluigi Viale, l’UO Terapia Intensiva Postchirurgica e dei Trapianti di organi addominali diretta dal Dott. Antonio Siniscalchi e l’UO Anestesia e TI polivalente diretta dal Prof. Tommaso Tonetti.