Il CARCINOMA EPATOCELLULARE (HCC) é il tumore maligno primitivo del fegato più frequente. Esso insorge spesso su cirrosi o molto più raramente su fegato sano; in particolare, l’epatite cronica B e C e la cirrosi alcolica sono i principali fattori di rischio.
L’epatocarcinoma (HCC) è la neoplasia maligna primitiva più frequente del fegato, con incidenza in progressivo incremento. Attualmente rappresenta la quinta neoplasia più diffusa al mondo nel sesso maschile e la settima nel sesso femminile.
La maggior parte dei nuovi casi si riscontra in paesi in via di sviluppo, prevalentemente dove risulta endemica l’infezione da virus dell’epatite B (HBV): il Sud-Est dell’Asia e l’Africa sub-Sahariana. L’HCC raramente si presenta in pazienti di età inferiore a 40 anni, con un picco di incidenza in pazienti di età superiore ai 70 anni. La percentuale di HCC nella popolazione maschile è di circa 4 volte superiore rispetto alla popolazione femminile. L’HCC correlato alla infezione da virus dell’epatite C (HCV) è divenuta la più significativa causa di morte negli Stati Uniti e nelle ultime due decadi l’incidenza di HCC negli USA è triplicata con una sopravvivenza a 5 anni sostanzialmente stabile intorno al 12%. Il maggiore incremento nella diagnosi di HCC si è verificato nella popolazione dei bianchi di età compresa tra 45 e 60 anni. Un trend simile è stato descritti anche in Italia, Giappone, Canada, Inghilterra e Australia. L’Italia, che insieme alla Spagna è tra le nazioni europee con più alta incidenza di HCC, occupa una posizione intermedia per tassi di incidenza: l’incidenza è 13.5 casi/100.
000 abitanti negli uomini e 4.6 casi/100.000 abitanti nelle donne.
La cirrosi epatica rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo di HCC, soprattutto nei Paesi Occidentali (90%); in Asia e Africa è più frequente l’incidenza di HCC su fegato non cirrotico.
In Figura 1 è sintetizzata l’incidenza (espressa in numero di casi/100.000 abitanti) nelle diverse aree geografiche, nei due sessi e in tutte le età; l’incidenza nei diversi paesi è desunta dai dati della Organizzazione Mondiale della Sanità.
Nei paesi sviluppati, l’HCC insorge tipicamente come complicanza di una epatopatia cronica di qualunque eziologia. La cirrosi epatica è il principale fattore di rischio per l’HCC [3,4] e ne influenza in modo determinante la scelta terapeutica, che deve tener conto del grado di insufficienza epatica del paziente. Tra i pazienti con cirrosi compensata, l’incidenza di HCC è stimata attorno al 3% l’anno.
I principali fattori di rischio per lo sviluppo di epatocarcinoma sono considerati le infezioni da HBV e HCV, l’abuso alcolico e molto probabilmente il quadro di NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease). Cause meno rilevanti risultano la emocromatosi ereditaria, il deficit di alfa-1-antitripsina, l’epatite autoimmune, la malattia di Wilson ed alcune forme di porfiria. La distribuzione dei vari fattori di rischio nella popolazione è estremamente variabile nelle diverse regioni ed etnie. La maggior parte di fattori di rischio per HCC sono anche correlati allo sviluppo ed alla progressione di cirrosi epatica, che è presente nell’80-90% dei pazienti con HCC.
Il rischio cumulativo di sviluppare HCC a cinque anni dalla diagnosi di cirrosi epatica varia dal 5% al 30% in relazione alla eziologia della cirrosi (maggiore rischio in caso di cirrosi HCV-relata), dell’etnia (17% in USA vs 30% in Giappone) e dello stadio evolutivo della cirrosi (maggiore rischio in caso di cirrosi scompensata rispetto alla cirrosi compensata).
L’identificazione di una popolazione a rischio, come quella rappresentata da pazienti cirrotici, la disponibilità di esami ampiamente diffusi, poco costosi e scarsamente invasivi, e la disponibilità di trattamenti potenzialmente curativi hanno portato allo sviluppo di programmi di sorveglianza mirati alla diagnosi precoce di tale neoplasia. Scopo di tali programmi, che prevedono l’esecuzione di un’ecografia dell’addome e la determinazione dell’alfa-fetoproteina plasmatica ogni sei mesi, è di aumentare il numero di HCC diagnosticati ad uno stadio potenzialmente curabile ed incrementare così la sopravvivenza di tali pazienti. Nonostante l’ormai ampia diffusione di questa procedura, la percentuale di pazienti suscettibile di trattamenti radicali non supera comunque il 40-50 %.
Negli ultimi anni, alla luce dei dati incoraggianti pubblicati in letteratura, si è sempre più consolidata la strategia di screening e sorveglianza di pazienti con cirrosi per l’identificazione precoce di lesioni focali epatiche con potenziali caratteristiche di malignità. Numerosi programmi di screening prevedono il dosaggio periodico dei livelli di AFP nel siero e l’esecuzione di un’ecografia addominale con specifica attenzione rivolta allo studio del fegato. Si stima che attualmente l’approccio ecografico di screening al paziente cirrotico possa svelare la presenza di noduli neoplastici, anche di diametro inferiore a 2 cm, con accuratezza variabile tra il 50% e il 90%. Una volta identificata la lesione focale epatica, è necessario procedere alla sua caratterizzazione per ottenere una diagnosi certa e per poter avviare un percorso terapeutico adeguato.
Grazie alla applicazione dei programmi di screening la mortalità da HCC si è notevolmente ridotta nei pazienti cirrotici, come dimostrato in studi clinici provenienti da diverse aree geografiche. Le attuali linee guide raccomandano l’inserimento di pazienti ad elevato rischio di sviluppare HCC in programmi di sorveglianza.
La corretta diagnosi di HCC rappresenta una tappa fondamentale per la definizione del più adeguato percorso terapeutico e per la definizione della prognosi dei pazienti.
Un corretto approccio diagnostico prevede l’identificazione precoce di lesioni focali epatiche, in particolare su fegato cirrotico, e la loro caratterizzazione. 
L’algoritmo diagnostico proposto nel 2005 prevedeva la possibilità di una diagnosi non invasiva di HCC in caso di lesioni focali epatiche di diametro superiore a 2 cm con pattern contrastrografico tipico ad una tecnica tra TC con mezzo di contrasto (CT), risonanza magnetica con mezzo di contrasto vascolare (MR), angioecografia perfusionale (CEUS). Il pattern tipico doveva essere confermato a due tecniche di imaging in noduli di diametro compreso tra 1 e 2 cm. La biopsia epatica era raccomandata qualora non fosse possibile giungere ad una diagnosi non invasiva con le tecniche di imaging.
Per pattern vascolare tipico si intendeva la presenza di una ipervascolarizzazione in fase arteriosa seguita da un wash-out del mezzo di contrasto in fase portale e tardiva; conseguente alla particolare ed alterata vascolarizzazione dell’HCC. Le linee guida raccomandavano il follow-up ecografico e laboratoristico per le lesioni di diametro inferiore al centimetro insorte su fegato cirrotico, con particolare attenzione agli eventuali cambiamenti di morfologia e comportamento contrastografico durante il follow-up.
L’algoritmo diagnostico proposto dalle linee guida AASLD 2005 è schematizzato nella Figura 2.
La continua evoluzione delle tecniche ed il miglioramento delle conoscenze in ambito diagnostico e terapeutico, ha portato ad un ulteriore aggiornamento delle linee guide AASLD nel 2010.
Le nuove raccomandazioni per la diagnosi di HCC prevedono una distinzione iniziale sulla base del diametro della lesione focale epatica identificata; in caso di diametro inferiore ad 1 cm rimane invariata l’indicazione a follow up ecografico a cadenza trimestrale ed avvio di eventuale ulteriore approfondimento diagnostico in caso di incremento dimensionale o modificazioni delle caratteristiche della lesione. In caso di diametro superiore ad 1 cm, l’algoritmo diagnostico prevede l’esecuzione di TC o MR per l’identificazione, ad una delle tecniche, del pattern contrastografico tipico caratterizzato da ipervascolarizzazione in fase arteriosa seguita da wash out. Qualora le tecniche di imaging non consentissero una diagnosi non invasiva di HCC, è raccomandata l’esecuzione della biopsia epatica.
Gli elementi di maggiore innovazione delle attuali linee guida sono rappresentati dalla esclusione della CEUS tra le metodiche di imaging e la possibilità di porre diagnosi non invasiva con una sola tecnica che dimostri un pattern tipico anche in lesioni di diametro compreso tra 1 e 2 cm. L’algoritmo diagnostico è rappresentato in Figura 3.
L’identificazione e la caratterizzazione precoci delle lesioni focali epatiche consentono infatti di migliorare drasticamente il trattamento dell’HCC identificato come tumore singolo e di piccole dimensioni. A tale proposito, è utile sottolineare come le opzioni terapeutiche attualmente disponibili siano spesso vincolate a criteri di numero e dimensione dei noduli di HCC: ne sono alcuni esempi i criteri di trapiantabilità convenzionalmente accettati dai centri trapianti e i criteri dimensionali previsti per il trattamento chirurgico (resezione epatica) o percutaneo (alcolizzazione, termoablazione con radiofrequenza).
Secondo le attuali linee guida internazionali, la diagnosi non invasiva di HCC si basa sulla definizione di un pattern vascolare tipico alle tecniche di immagine ottenuto nelle tre diverse fasi contrastografiche che si presentano dopo somministrazione di mezzi di contrasto vascolari. La vascolarizzazione del parenchima epatico è, infatti, rappresentata da un doppio sistema vascolare che comprende l’arteria epatica, la quale garantisce un apporto ematico del 25-30%, e la vena porta, che fornisce il restante 70-75% dell’apporto ematico al fegato. Grazie alla presenza di questa doppia vascolarizzazione, è possibile, dopo iniezione di mezzo di contrasto vascolare, identificare e visualizzare tre fasi contrastografiche: una fase arteriosa, più precoce, risultante dall’esclusiva vascolarizzazione arteriosa; una fase portale-venosa conseguente all’apporto ematico portale; una fase tardiva caratterizzata dalla dismissione dal compartimento vascolare del mezzo di contrasto.
Il processo di epatocarcinogenesi è caratterizzato dalla progressiva evoluzione di macronoduli rigenerativi in noduli displastici fino alla completa trasformazione in HCC. Questo processo si accompagna a un graduale incremento del numero di arteriole nel nodulo, con conseguente evidenza di una lesione ipervascolare in fase arteriosa rispetto al parenchima epatico circostante alle tecniche di immagine con mezzi di contrasto vascolari. La fase arteriosa fornisce quindi importanti informazioni sul grado di vascolarizzazione del nodulo e sulle caratteristiche del pattern vascolare; le successive fasi contrastografiche consentono di visualizzare il wash-out, cioè la progressiva dismissione del contrasto da parte del nodulo che appare ipodenso rispetto al parenchima circostante arricchito dal contrasto.
Le tecniche di diagnostica per immagini proposte nelle linee guida del 2005 per la diagnosi non invasiva di HCC comprendevano angioecografia perfusionale (CEUS), tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (MR) con mezzo di contrasto vascolare.
La tomografia computerizzata (TC) rappresenta una delle più importanti tecniche di imaging nello studio del fegato e nella caratterizzazione di eventuali noduli epatici grazie alle significative evoluzioni tecniche degli ultimi decenni. In particolare l’introduzione della tecnologia spirale ha consentito di accelerare i tempi di scansione e di creare protocolli multifasici caratterizzati da multipli passaggi sul parenchima epatico in differenti fasi vascolari. I mezzi di contrasto utilizzati in TC si distribuiscono nel compartimento vascolare e passano rapidamente al compartimento extravascolare ed extracellulare, seguendo il gradiente di concentrazione. Durante questa fase, cosiddetta di equilibrio, anche il tessuto neoplastico accumula contrasto nello spazio interstiziale, con conseguente decremento del gradiente di attenuazione tumore-fegato sano. Il protocollo di studio multifasico prevede scansioni del fegato acquisite durante la fase arteriosa precoce ed arteriosa tardiva, la venosa portale e tardiva. La cosiddetta “doppia fase arteriosa” produce migliori risultati nella diagnosi di HCC ipervascolare perché riduce il tasso di falsi positivi. La fase portale-venosa e la fase tardiva permettono di valutare il comportamento della lesione durante la fase di dismissione del mezzo di contrasto. All’indagine TC basale, i noduli di HCC si presentano generalmente come lesioni ipodense rispetto al tessuto epatico circostante. La fase arteriosa tipica è solitamente caratterizzata da una rapida captazione di mezzo di contrasto con successivo wash-out dello stesso durante le fasi venosa e tardiva. Il pattern vascolare tipico per HCC dopo somministrazione di mezzo di contrasto può essere caratterizzato da diversi aspetti, conseguenti alla differente attenuazione del tessuto neoplastico rispetto al parenchima epatico circostante. I dati della letteratura descrivono valori di sensibilità della TC variabili tra 37% e 78%. Come confermato anche per le altre tecniche di immagine, la sensibilità diagnostica per HCC di diametro compreso tra 1 e 2 cm difficilmente supera il 60%.
La risonanza magnetica con mezzo di contrasto vascolare (MR) rappresenta la tecnica di imaging emergente per la diagnosi di HCC. Il protocollo per lo studio del fegato prevede l’esecuzione di sequenze pesate in T1 e T2; con spessore di sezione variabile tra 4 e 8 mm con ricostruzioni a due o tre dimensioni. Le sequenze pesate in T1 si ottengono generalmente in apnea, prevalentemente espiratoria, utilizzando sequenze a eco di gradiente (GRE). Per completezza, le immagini vengono acquisite in fase e in opposizione di fase, con eventuali sequenze aggiuntive con soppressione del grasso; queste ultime sono consigliabili se si esegue successivamente anche lo studio dinamico con mezzo di contrasto. Le sequenze pesate in T2 per lo studio del fegato sono generalmente sequenze Fast Spin-echo con e senza soppressione del grasso, possibilmente correlate al ciclo respiratorio del paziente. Il segnale del parenchima epatico nelle sequenze pesate in T1 è più elevato e appare quindi iperintenso se confrontato con milza e muscolo scheletrico, considerati come riferimento; nelle sequenze pesate in T2 il segnale a livello epatico è invece inferiore, quindi ipointenso, rispetto al parenchima splenico e lievemente superiore al tessuto muscolare scheletrico. L’analisi delle sequenze è mirata alla valutazione morfologica del fegato, all’analisi delle caratteristiche del segnale del parenchima (omogeneità o disomogeneità) e alla presenza di eventuali perdite di segnale focali o diffuse (ad es., in caso di steatosi epatica).
I mezzi di contrasto extracellulari, intra-vascolari ed extravascolari utilizzati in RM sfruttano il fenomeno del paramagnetismo. Tra gli elementi di transizione, il gadolinio presenta le migliori caratteristiche contrastografiche perché possiede un numero elevato di elettroni spaiati nell’orbitale esterno; tuttavia, essendo tossico, deve essere rivestito di materiale indissolubile per essere impiegato senza rischi nella pratica clinica. Negli anni sono stati proposti differenti mezzi di contrasto tra cui Gd-DTPA, la cui farmacocinetica è sostanzialmente sovrapponibile a quella dei mezzi di contrasto utilizzati in TC, e successivamente altri chelanti del gadolinio che non ionici (Gd-HP-DO3A, Gd-DTPA-BMA, ecc.). I noduli di HCC, soprattutto di piccole dimensioni, appaiono prevalentemente iperintensi nelle sequenze pesate in T1 e solo raramente ipointensi o isointensi; nelle sequenze pesate in T2 sono più frequentemente iperintensi e, in misura minore, isointensi e ipointensi. Prima della somministrazione del mezzo di contrasto non vi sono aspetti tipici che consentano di differenziare con sicurezza i piccoli noduli di HCC da eventuali lesioni benigne; l’esame con mezzo di contrasto è pertanto indispensabile per fornire informazioni utili per la caratterizzazione delle lesioni focali epatiche. Il comportamento vascolare dei noduli di HCC dopo somministrazione di mezzo di contrasto paramagnetico a distribuzione vasculo-interstiziale è sovrapponibile a quello documentato con la TC addome. In particolare, i noduli possono presentare il pattern tipico descritto dalle linee guida, caratterizzato da evidente e rapida captazione di mezzo di contrasto in fase arteriosa (con picco intorno a 60 secondi) con successivo wash-out che assume aspetto ipointenso o isointenso in fase portale e tardiva (Figura 6.5). Alcuni noduli hanno pattern vascolari caratterizzati da lenta e graduale captazione del mezzo di contrasto in fase arteriosa e pattern con ipervascolarizzazione minima nella fase arteriosa. I dati della riportano tassi di sensibilità compresi tra il 53% e l’89%.
La angioecografia perfusionale (CEUS) è stata identificata nel 2005 come nuova tecnica di diagnostica per immagini raccomandata per la diagnosi non invasiva di HCC. Grazie alla introduzione dei mezzi di contrasto ecografici e delle tecnologie dedicate al loro utilizzo ha fornito uno strumento affidabile di diagnosi delle lesioni focali epatiche. I mezzi di contrasto di seconda generazione, attualmente in uso, sono costituiti da microbolle di gas a base di fluoro, a differenza di quelli di prima generazione costituiti da microbolle di aria. I nuovi mezzi di contrasto sono più stabili quando sottoposti a un impulso ultrasonoro e in grado di emettere un segnale ecografico della durata di alcuni minuti, di tipo continuo, che facilita l’esecuzione e l’interpretazione dell’indagine. I mezzi di contrasto attualmente in uso sono intravascolari e, grazie all’innovazione tecnologica dei software dedicati, è possibile ottenere un segnale selettivo prodotto dalle microbolle riducendo al minimo il segnale proveniente da altre strutture circostanti. Grazie a questo meccanismo, è possibile ottenere un’immagine che riflette propriamente le caratteristiche di vascolarizzazione della lesione studiata. Secondo le indicazioni fornite dalle linee guida per l’uso dei mezzi di contrasto ecografici pubblicate nel 2008 [28], lo studio dei noduli epatici sospetti va condotto con specifici ecografi caratterizzati da basso indice meccanico. La somministrazione del mezzo di contrasto deve avvenire in bolo, dosando la quantità in base alle caratteristiche del paziente (soma del paziente) e della lesione (particolari condizioni vascolari). Alla somministrazione del mezzo di contrasto fa seguito un ulteriore bolo endovenoso di 5-10 ml di soluzione fisiologica. Le linee guida raccomandano la valutazione in continuo della lesione bersaglio nei primi 60-90 secondi dopo somministrazione del bolo di mezzo di contrasto per studiare in modo continuativo la fase arteriosa e la fase portale; per la fase tardiva possono essere utilizzate sequenze intermittenti. È inoltre raccomandata la registrazione dell’indagine eseguita attraverso un clip che documenti adeguatamente le tre diverse fasi contrastografiche. Le caratteristiche emodinamiche individuali possono influenzare i tempi delle tre fasi; per convenzione, si stima che la fase arteriosa abbia inizio 10-20 secondi dopo la somministrazione del mezzo di contrasto e termini dopo 25-35 secondi, la fase portale-venosa dai 30-45 secondi ai 120 secondi dopo l’infusione di mezzo di contrasto e la fase tardiva oltre i 120 secondi, con scomparsa delle microbolle dal circolo tra 240 e 360 secondi dall’inizio dell’esame. Alcuni ecografi sono dotati di un sistema che permette la visualizzazione affiancata contemporanea dell’immagine basale e dell’immagine con mezzo di contrasto, al fine di favorire l’identificazione di noduli di piccole dimensioni o non facilmente visibili in corso di indagine con mezzo di contrasto. Utilizzando l’ecografia con mezzo di contrasto, il pattern tipico di vascolarizzazione dell’HCC su fegato cirrotico è la presenza di una iperecogenicità corrispondente all’ipervascolarizzazione arteriosa seguita da una isoecogenicità in fase portale-venosa e una isoecogenicità o ipoecogenicità in fase tardiva, corrispondente al wash-out del mezzo di contrasto. Nel fegato non cirrotico, il pattern tipico è considerato come iperecogeno in fase arteriosa, seguito da iso-ipoecogenicità in fase portale e tardiva. Recenti studi hanno descritto lesioni maligne senza caratteristiche contrastografiche tipiche, in particolare HCC ipovascolari per la cui diagnosi i criteri diagnostici non invasivi risultano inadeguati [29]. Recenti studi confermano l’importanza di questa metodica nella diagnosi di HCC, riportando elevati tassi di sensibilità, specificità e accuratezza della metodica nella diagnosi differenziale tra lesioni benigne e lesioni maligne del fegato [30]. Nonostante la problematica della diagnosi di piccoli HCC sia sempre aperta e attuale, studi recenti condotti su casistiche di piccoli noduli (diametro inferiore a 2 cm) ha confermato importanti dati di sensibilità e specificità della CEUS (51,7% e 93,1%) [31]. Sulla base di questi risultati la CEUS era stata inserita nelle linee guida del 2005 tra le tecniche di imaging raccomandate per la diagnosi non invasiva di HCC [12]. L’update delle linee guida pubblicato nel 2010 ha invece escluso la CEUS dall’algoritmo diagnostico; le motivazioni sono correlate alla non disponibilità del mezzo di contrasto per la CEUS in tutti i paesi del mondo (in particolare in USA) e per la descrizione di alcuni casi di colangiocarcinoma risultati come falsi positivi alla CEUS.
Per la stadiazione dell’HCC non esiste un sistema universalmente accettato. Nel corso degli anni sono stati proposti diversi sistemi di stadiazione, ciascuno caratterizzato da diverse variabili, nel tentativo di identificare il migliore sistema di classificazione del paziente cirrotico con HCC.
Nel 1998 è stato proposto in Italia il Cancer Liver Italian Program score (CLIP). Questo sistema prende in considerazione quattro variabili: il Child Pugh, la morfologia della massa neoplastica, i livelli sierici di alfa-fetoproteina e l’eventuale presenza di una trombosi della vena porta. I principali limiti di questo sistema sono rappresentati dalla impossibilità di identificare pazienti in stadio molto precoce che potrebbero beneficiare di trattamenti curativi (resezione, trattamenti percutanei) e la difficoltà di stratificazione, essendo contemplati solo tre stadi.
Il French scoring system è stato proposto da Chevret nel 1999; il sistema consente una stratificazione in tre gruppi sulla base di cinque parametri: il Kornofsky performance index, la trombosi portale, il valore di bilirubina, il valore di fosfatasi alcalina e di Alfa-fetoproteina.
Il Chinese University Prognostic Index (CUPI) proposto negli anni 90, è basato su sei variabili (TNM, sintomi, ascite, AFP sierica, bilirubina, fosfatasi alcalina) e consente la stratificazione dei pazienti in tre gruppi.
Il CUPI è stato considerato superiore al TNM, alla classificazione di Okuda e al Clip score nella predizione della sopravvivenza dei pazienti.
Il Japanese Integrated Staging Score è stato proposto nel 2003. Il sistema si basa sulle variabili di due ulteriori score (Child Turcotte Pugh e TNM), con la possibilità di stratificare i pazienti in sei gruppi.
Il Barcellona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system è stato originariamente proposto nel 1999 e revisionato nel 2003. Questo sistema di stadiazione consente la stratificazione dei pazienti in 5 gruppi sulla base di performance status, Child-Pugh e caratteristiche della neoplasia. L’elemento fondamentale e innovativo di questo sistema è rappresentato dalla valutazione consensuale di variabili dipendenti dalla neoplasia e variabili dipendenti dalla patologia di base (la cirrosi epatica), con riferimento a dati laboratoristici, clinici e soggettivi del paziente. Il sistema non si limita alla sola predizione della sopravvivenza del paziente e/o alla definizione della prognosi ma consente di identificare una strategia terapeutica adeguata a ciascun paziente.
| 1 punto | 2 punti | 3 punti | |
| Ascite | Assente | Lieve | Moderata |
| Encefalopatia epatica | Assente | Grado 1 -2 | Grado 3 - 4 |
| Bilirubina | <2 mg/dl | 2-3 mg/dl | >3 mg/dl |
| Albumina | >3.5 g/dl | 2.8-3.5 g/dl | <2.8 g/dl |
| INR | <1.7 | 1.7-2.3 | >2.3 |
| CLASSE A: | 5-6 punti |
| CLASSE B: | 7-9 punti |
| CLASSE C: | 10-15 punti |
Tabella 2 Score di Child Pugh.
| PS 0 | piena attività, in grado di praticare l’abituale attività senza alcuna restrizione |
| PS 1 | lieve limitazione delle attività pesanti, in grado di eseguire le faccende domestiche o il lavoro d’ufficio |
| PS 2 | in grado di attendere alla cura personale, incapace di attività lavorative per più del 50 % del tempo |
| PS 3 | capace della sola cura personale, costretto a letto o in poltrona per più del 50 % della giornata |
| PS 4 | completamente non autosufficiente, costretto a letto o in poltrona |
Tabella 3 Performance status secondo i criteri proposti da ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
L’elemento di maggiore innovazione del sistema BLCL è la possibilità di unire la valutazione prognostica e l’indicazione terapeutica. Inoltre, diversamente dagli altri sistemi di classificazione, i pazienti non vengono stratificati sulla base di un punteggio totale risultante dalla somma di ciascuna variabile. Questa classificazione è stata convalidata e approvata da AASLD e EASL.
Sulla base della BCLC vengono distinti quattro stadi:
- Very early stage (0): include pazienti con neoplasia singola di diametro inferiore ai 2 cm (carcinoma in situ), con funzione epatica conservata (classe Child-Pugh A) e senza segni e sintomi correlati alla neoplasia. In genere si tratta di piccole lesioni neoplastiche ben differenziate, con dotti biliari e rami portali, prive di invasione delle strutture contigue.
- Early stage (A): include pazienti con HCC singolo o con un numero di noduli ≤ 3, ciascuno di diametro ≤ 3cm, con funzione epatica conservata (classe Child-Pugh A e B).
- Intermediate stage (B): include pazienti con neoplasia multinodulare (> 3 noduli di diametro > 3 cm), senza evidenza di invasione vascolare né di localizzazione extraepatica, in buon compenso funzionale (Child-Pugh A e B).
- Advanced stage (C): include pazienti che manifestano sintomi correlati alla neoplasia (Performance Status 1-2), con invasione vascolare e/o localizzazioni extraepatiche.
- Terminal stage (D): include pazienti in stadio terminale, con funzione epatica compromessa (classe Child-Pugh C) e severa disabilità correlata alla patologia neoplastica (Performance Status > 2).
Un altro importante indicatore di prognosi utilizzato per i pazienti con cirrosi epatica è rappresentato dal MELD score; si tratta di una formula logaritmica in cui si inseriscono i dati di laboratorio del paziente relativi a bilirubina totale, creatinina e INR. Il punteggio che ne deriva è considerato un importante parametro prognostico e viene attualmente utilizzato in numerosi centri trapianto per stabilire la priorità in lista d’attesa per trapianto di fegato.
| Formula originaria: 3.8*loge(bilirubina [mg/dL]) + 11.2*loge(INR) + 9.6*loge(creatinina [mg/dL]) + 6.4*(eziologia: 0 se colestatica o alcolica, 1 negli altri casi). Successivamente la formula è stata modificata, con la rimozione della |
Tabella 4: MELD score
STUDI E PROGETTI IN CORSO CON ARRUOLAMENTO ATTIVO
STUDI IN CORSO SU HCC
- Child-Pugh A
- HCC avanzato confermato istologicamente (è permessa una conferma citologica del tumore mediante ago aspirato. Il referto citologico può quindi sostituire quello istologico
- Aspettativa di vita stimata >3 mesi
- Funzionalità renale nella norma: creatinina ≤ 1.5 x ULN
- Funzionalità midollare nella norma: piastrine > 50.000 μl
- Funzionalità epatica nella norma: bilirubina ≤ 3mg/dL
- Progressione al Sorafenib (la durata trattamento deve essere stata almeno di 14 gg) ed ad altre linee di terapia senza limite di numero
- Randomizzazione sulla base di 2:1: - Braccio Sperimentale: ADI PEG 20 I.M settimanalmente ( Deltoide, gluteo, quadricipite ) + BSC - Braccio di Controllo : Placebo I.M settimanalmente ( Deltoide, gluteo, quadricipite ) + BSC
- Rivalutazione Radiologica (TAC/RMN) ogni 12 settimane
- STUDIO ASTRO: Studio ASTRO (Istituto Clinico Humanitas Rozzano), Studio di Fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su sorafenib come trattamento adiuvante del carcinoma epatocellulare dopo trattamenti a base di TACE.
Obiettivo primario dello studio: Valutare l’efficacia e la sicurezza di sorafenib rispetto a placebo nel trattamento adiuvante di pazienti affetti da carcinoma epatocellulare (HCC) dopo trattamenti a base di TACE. L’end-point per la valutazione dell’efficacia primaria è rappresentato dal tempo alla recidiva.
Principal Investigators: Prof. Armando Santoro Istituto Clinico Humanitas; Prof. Luigi Bolondi Medicina Interna
Criteri di Inclusione- Conferma di HCC secondo i criteri AASLD
- I soggetti da arruolare avranno ottenuto una risposta radiologica completa dopo un massimo di 3 sessioni di TACE +/- RFA/PEI entro 6 mesi dalla prima TACE (La TAC TORACE ADDOME E PELVI che confermi la RC deve essere fatta entro 4-6 settimane (42 giorni +/- 14 giorni) dopo la conclusione dell’ultimo trattamento loco-regionale. La valutazione della RC radiologica dopo TACE che ha impiegato Lipiodol verra effettuata solo mediante la RMN)
- ECOG ≤1
- Classe A di Child-Pugh o B7
- Aspettativa di vita stimata >6 mesi
- Funzione renale adeguata: <1.5 x limite superiore del valore normale
- Funzionalità midollare nella norma: piastrine ≥ 50x109/L
- Funzionalità epatica nella norma: bilirubina ≤3 mg/dL
Protocollo
- Il trattamento è in forma di capsule;
- I soggetti verranno assegnati per randomizzazione sulla base di 1:1 a sorafenib 400 mg/bid o ad un placebo corrispondente
- La durata prevista del trattamento è di 2 anni
- Valutazione clinica ogni 8 settimane
- Rivalutazione Radiologica ( TAC/RMN) ogni 8 settimane
- Il nostro centro è attivo per la randomizzazione dei pazienti
- Pazienti Arruolati: 2 ( U.O Medicina Interna Bolondi)
Inizio arruolamento: 27/09/2011 Previsione fine arruolamento: 31/12/2012 Previsione fine studio: 31/12/2014 - STUDIO BOOST: Studio randomizzato di fase 3: Sorafenib nel trattamento di prima linea dell’epatocarcinoma avanzato in pazienti con ridotta funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh).
Obiettivo primario dello studio: verificare l’efficacia dell’aggiunta di sorafenib (400 mg bis in die) alla migliore terapia di supporto in termini di effetto sulla sopravvivenza di pazienti affetti da epatocarcinoma (HCC) con ridotta funzionalità epatica (Child B).Criteri di Inclusione- Pazienti con diagnosi di HCC secondo i criteri AASLD/EASL
- Stadio avanzato di malattia definito come HCC non candidato (ab initio o dopo progressione) ad alcun tipo di trattamento loco-regionale
- Funzionalità epatica classificata come Classe B di Child-Pugh
- Aspettativa di vita di almeno 2 mesi
Protocollo- Il trattamento è in forma di capsule;
- I pazienti eleggibili verranno assegnati a random (rapporto 1:1) a:
braccio A: miglior terapia di supporto
braccio B: miglior terapia di supporto + Sorafenib 800 mg (400 mg b.i.d.) - Valutazione clinica ogni 4 settimane
- Rivalutazione Radiologica ( TAC/RMN) ogni 8 settimane solo per i pz in braccio sperimentale
Inizio arruolamento: 03/05/2012 Previsione fine arruolamento: 31/12/2012 Previsione fine studio: 31/12/2014 - Registro prospettico dei pazienti affetti da tumore primitivo del fegato ITA.LI.CA
La realizzazione di questo progetto consentirà di disporre di una banca dati derivanti dalla pratica clinica, continuamente aggiornata e controllata, che rappresenterà lo strumento per eseguire analisi statistiche volte a:- monitorare l’evoluzione dello scenario epidemiologico e clinico dell’HCC nel nostro Paese;
- definire e proporre nuove strategie per la diagnosi precoce e la gestione dell’HCC;
- programmare studi clinici sperimentali basati sulla pratica clinica (studi “pragmatici”) d. produrre articoli scientifici sul tumore del fegato.
Criteri di inclusione: Portatori di HCC o altro tumore primitivo del fegato
Inizio arruolamento: 30/06/2012 Previsione fine arruolamento: 31/12/2020 Previsione fine studio: 31/12/2020 - STUDIO ADI-PEG: Studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, multicentrico: ADI-PEG ( PEGILATO ARGININA DEAMINASI ) 20 e Best Supportive Care (BSC) versus Placebo e BSC in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) con precedente fallimento della terapia sistemica ( Sponsor Polaris)
ADI PEG 20 (pegylated arginine deiminase) è un agente sistemico di privazione arginina
- Il nostro centro è attivo per la randomizzazione dei pazienti.
Al momento presso la U.O. Medicina Interna Bolondi: 1Pz Screning Failure 6 Pz Randomizzati (4 in corso di trattamento, 2 usciti)
Inizio arruolamento: 22/02/2012
Previsione fine arruolamento: 31/12/2012 Previsione fine studio: 30/09/2013 ALTRI SUDI
- Registro nazionale di pazienti con cirrosi epatica per la stima della prevalenza della trombosi venosa portale. Portal vein thrombosis Relevance On Liver cirrhosis: Italian Venous thrombotic Events Registry - PRO-LIVER
Obiettivo I: stimare la prevalenza della PVT valutata mediante US con power-doppler in una coorte di pazienti affetti da cirrosi epatica di qualsiasi eziologia e di qualsiasi severità.
Obiettivo II: Valutare annualmente i seguenti esiti:- Comparsa di complicanze trombotiche (trombosi venosa profonda e portale)
- Comparsa di complicanze emorragiche digestive o di altra natura
- Mortalità globale
- Ricoveri ospedalieri per cirrosi scompensata
- Comparsa di altre complicanze cirrosi correlate (episodi di ascite refrattaria,episodi di encefalopatia epatica, comparsa o progressione di varici esofagee, comparsa di ascite o episodi di ascite refrattaria, comparsa di ittero,comparsa di epatocarcinoma, infezioni, ed in particolare comparsa di peritonite batterica spontanea.
Criteri di Inclusione- età > 18 anni
- consenso all’inclusione nello studi
- Cirrosi epatica di qualsiasi eziologia e severità (incluso HCC)
Inizio arruolamento: 30/06/2012 Previsione fine arruolamento: 30/06/2013 Previsione fine studio: 30/06/2015 - Progetto REPOSI 2012: Registro dei Pazienti per lo Studio delle Polipatologie e Politerapie in Reparti della Rete SIMI (Società Italiana di Medicina Interna)
Il progetto REPOSI si propone di avviare uno studio collaborativo che coinvolga una rete di reparti ospedalieri di medicina interna che fanno parte della rete SIMI per la realizzazione di un registro dei pazienti anziani (età > 65 anni) con i seguenti obiettivi:
- descrivere la prevalenza delle polipatologie e delle politerapie al momento del ricovero e alla dimissione dal reparto,
- valutare i correlati clinico‐epidemiologici nelle diverse classi di pazienti in relazione al tipo e al numero di patologie e al tipo e al numero farmaci presenti al momento del ricovero in reparto e alla dimissione.
- valutare i principali outcomes clinici alla dimissione (durata della degenza, mortalità intraospedaliera) delle diverse tipologie di pazienti in relazione al tipo di patologie e al tipo e al numero dei farmaci presenti al momento del ricovero nel reparto
Criteri di inclusione: età > 65 anni
Il nostro Centro è attivo per l’arruolamento dei Pazienti
Inizio arruolamento: 02/05/2012 Previsione fine arruolamento: 31/12/2012 Previsione fine studio: 31/05/2013 - STUDIO STEP: Studio italiano multicentrico prospettico sulle cause della steatosi epatica
Obiettivi dello studio:
- Valutare la prevalenza della steatosi epatica e delle sue cause in Italia.Valutare il consumo e le modalità di consumo delle bevande alcoliche in Italia nei soggetti con steatosi epatica.
- Valutare lo stile di vita, in termini di dieta ed attività fisica quotidiana, ed i fattori di rischio per malattie metaboliche e cardiovascolari nei soggetti con steatosi epatica in Italia.
- Costruire un data-base ed una rete nazionale per lo studio della steatosi epatica in Italia e per potere eventualmente sviluppare in futuro studi clinici controllati sul trattamento.
Criteri di Inclusione- Tutti i pazienti dai 12 agli 80 anni, osservati consecutivamente in ambulatorio o ospedalizzati, con diagnosi di steatosi epatica. Casi definiti “incidenti”.
- Anche pazienti, sempre dai 12 agli 80 anni, con diagnosi di steatosi epatica formulata precedentemente fino ad un massimo di 6 mesi prima pero’ osservati in ambulatorio durante l’anno di osservazione. Casi definiti “prevalenti”.
Presso la U.O Medicina Interna - Bolondi sono arruolati 50 pazienti
Inizio arruolamento: 28/09/2011 Previsione fine arruolamento: 31/12/2013 Previsione fine studio: 31/12/2013
STUDI e PROGETTI CON ARRUOLAMENTO CONCLUSO e PAZIENTI ANCORA IN TRATTAMENTO
STUDI SU HCC
| Inizio arruolamento: | 17/09/2010 |
| Previsione fine arruolamento: | 31/03/2012 |
| Previsione fine studio: | 22/10/2012 |
- STUDIO EVOLVE 1: Studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di Everolimus (RAD001) in pazienti adulti con carcinoma epatocellulare dopo fallimento del trattamento con Sorafenib (protocollo CRAD001O2301)
Presso il nostro centro:- 6 pazienti randomizzati, 5 usciti per Progressione di malattia, 1 in corso di trattamento.
- 2 pazienti screening failure
- STUDIO STORM: Stduio randomizzato di fase III, in doppi cieco, placebo-controlled su Sorafenib come trattamento adiuvante per HCC dopo resezione o trattamento loco-regionale.
Presso il nostro centro:- screenati 25 pazienti
- arruolati 15,
- usciti 12
- 3 ancora in trattamento.
Inizio arruolamento: 02/10/2008 Previsione fine arruolamento: 08/11/2010 Previsione fine studio: --/01/2014 - STUDIO BAY 73-4506: studio uncontrolled open label multicentrico di fase II, sulla sicurezza di BAY 73-4506 in pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC)
Presso il nostro centro:- Screenati 9 pazienti;
- Arruolati 7;
- Usciti 6;
- 1 paziente ancora in trattamento.
Inizio arruolamento: 21/12/2009 Previsione fine arruolamento: 12/08/2010 Previsione fine studio: 19/02/2012 ALTRI STUDI
- Trattamento dell’epatocarcinoma (HCC) mediante chemioembolizzazione (TACE) selettiva tradizionale versus TACE selettiva con microsfere caricate con Doxorubicina: studio multicentrico, randomizzato in aperto, controllato.
